Efter förra säsongens nittondeplats förbättrade sig Manchester United rejält och slutade på andra plats i ligan 1963/64. Laget gick också till semifinal i FA-cupen men förlorade mot West Ham. I Cupvinnarcupen slog United ut Willem II och Tottenham Hotspur men förlorade sedan mot Sporting Lissabon i kvartsfinalen. Under säsongen spelade 17-årige nordirländske yttern George Best sin första ligamatch för Manchester United. Även David Sadler spelade sina första ligamatcher denna säsong. Denis Law gjorde 30 ligamål och David Herd var lagets näst bäste målskytt med 20 ligamål. 1965 tog Manchester United sin sjätte ligatitel. Laget tog lika många poäng som Leeds United men blev mästare tack vare bättre målkvot. I FA-cupen tog man sig till semifinal men förlorade mot Leeds efter omspel och även i Mässcupen gick man till semifinal men föll mot ungerska Ferencváros. Fyra spelare – Shay Brennan, John Connelly,, Tony Dunne och Bill Foulkes – spelade samtliga 42 ligamatcher medan George Best, Bobby Charlton och Nobby Stiles bara missade en ligamatch. Övriga ordinarie spelare var Pat Crerand, David Herd, Denis Law och målvakten Pat Dunne. Denis Law tog för övrigt emot Guldbollen som Årets spelare i Europa 1964. Tränare var Matt Busby som ledde laget mellan 1945 och 1969.
1965/66 slutade United på fjärde plats i ligan och i både FA-cupen och Europacupen gick laget till semifinal men förlorade mot Everton respektive Partizan Belgrad. Bobby Charlton blev utsedd till Årets spelare i England och senare under året blev han även framröstad som Årets spelare i Europa 1966. Nästa säsong, 1966/67, blev United återigen ligamästare. Laget inledde med fyra förluster på de tio första matcherna men spelade sedan upp sig. Efter förlusten mot Sheffield United på annandag jul förblev laget obesegrat under de resterande tjugo ligamatcherna och slutade fyra poäng före tvåan Nottingham Forest. Ny i laget var målvakten Alex Stepney som hade värvats från Chelsea. Även backen Bobby Noble tog en ordinarie plats men en bilolycka under våren gjorde att han aldrig riktigt kom tillbaka och tre år senare avslutade han karriären.
Säsongen 1967/68 tog ytterbacken Francis Burns och anfallaren Brian Kidd plats i laget på bekostnad av Shay Brennan och David Herd. Laget kunde dock inte försvara ligatiteln utan slutade på andra plats, två poäng bakom lokalkonkurrenten Manchester City. Manchester United lyckades också vinna Europacupen för första gången, tio år efter flygolyckan i München. Efter att ha slagit ut Real Madrid i semifinalen mötte man Benfica i finalen på Wembley. Bobby Charlton gav United ledningen i andra halvlek men Graça kvitterade drygt tio minuter från slutet. United avgjorde genom att göra tre mål under de nio första minuterna av förlängningen. Målskyttar var George Best, Brian Kidd och Bobby Charlton.
George Best blev utsedd till Årets spelare i Europa 1968 men efter Europacupsegern började det gå sämre för Manchester United. Under hösten mötte man Estudiantes från Buenos Aires i Interkontinentalcupen. United föll med uddamålet i första matchen på bortaplan och i returen hemma på Old Trafford fick man bara oavgjort. Matcherna kännetecknades av hårt spel med utvisningar på Stiles och Best samt Estudiantes Medina som följd. I ligan blev United inte bättre än elva och i Europacupen föll man mot Milan i semifinalen. Bland de nya i laget denna säsong fanns mittbacken Steve James, mittfältaren Carlo Sartori och högeryttern Willie Morgan. Efter säsongen avgick tränaren Matt Busby och ersattes av Wilf McGuinness. Både 1969/70 och 1970/71 slutade United på åttonde plats i ligan och de svaga resultaten gjorde att McGuinness fick lämna klubben i slutet av december 1970. Matt Busby återvände och ledde laget under återstoden av säsongen.
Hemmastället bestod av röd tröja med vit hals och vita muddar, vita byxor och röda strumpor. Oftast användes långärmade tröjor men i början och slutet av säsongerna förekom även kortärmade tröjor. Bortatröjan var vit med röd hals och röda muddar men från och med 1965 fanns även en helvit tröja. Dessa användes tillsammans med vita byxor och antingen vita eller röda strumpor. 1964 introducerades en blå tröja som användes i bortamatcher mot lag med rödvita tröjor, bland annat Stoke och Southampton. Denna tröja användes från början tillsammans med vita byxor och vita strumpor, men från och med 1967 användes blå strumpor. I Europacupfinalen 1968 spelade United i helblått och på tröjan återfanns Manchesters stadsvapen med bokstäverna ”E.C.F.” över och ”Wembley 1968” under. Även i bortamatchen mot Estudiantes spelade United i helblått men då utan någon logga på tröjan.