Efter att ha vunnit Serie B var Como tillbaka i högsta serien 1980/81. Det var klubbens sjätte säsong i Serie A och den första sedan 1975/76. Laget fick tuffast tänkbara start då man i de tre första omgångarna mötte Roma, Juventus och Inter. Förlusterna mot de två förstnämnda var inte oväntade, men i tredje omgången besegrade man faktiskt Inter med 1–0. Under första hälften av säsongen blev det fem segrar, tre oavgjorda och sju förluster. Förutom Inter besegrade man Udinese, Fiorentina, Perugia och Cagliari, samtliga på hemmaplan.
Como inledde andra hälften av säsongen med att spela oavgjort, 1–1, mot Roma innan man föll mot Juventus och Inter. Det blev bara tre segrar under vårsäsongen, hemma mot Avellino, Pistoiese och Bologna. Därtill blev det sex oavgjorda och lika många förluster. Laget tog därmed 25 poäng, lika många som Ascoli, Avellino, Brescia och Udinese. Como slutade på trettonde plats i Serie A 1980/81 och klarade sig därför kvar med nöd och näppe.
Como i Coppa Italia och Mitropa Cup 1980/81
I italienska cupens gruppspel i augusti och september 1980 blev det två segrar och två oavgjorda matcher. Como förlorade mot Monza (2–0) och Cagliari (2–1) och fick 0–0 både mot Foggia och SPAL. Laget kom därmed sist i gruppen och var utslaget.
Como deltog även i Mitropa Cup 1980/81. Under hösten mötte man NK Zagreb (seger med 2–0), Tatran Presov från Tjeckoslovakien (förlust med 4–1) och Csepel från Ungern (0–0). Under våren 1981 blev det förlust med 2–1 mot NK Zagreb, seger med 1–0 över Tatran Presov och seger med 2–1 mot Csepel. Como slutade därmed på tredje plats i turneringen.
Försvararna Silvano Fontolan och Pietro Vierchowod samt mittfältarna Giancarlo Centi och Massimo Mancini spelade samtliga 30 ligamatcher. Marco Nicoletti blev lagets bäste målskytt med sex ligamål. Tränare var Giuseppe Marchioro som först hade kommit till klubben 1973. Han tränade sedan Cesena och Milan 1975–78 innan han återvände till Como. Se komplett spelarstatistik på Museo del Como.
Tröjorna
Superga levererade tröjorna till Como 1980/81. Hemmastället gick helt i blått. Den långärmade varianten hade rund hals medan den kortärmade hade krage. Det fanns två reservtröjor, en vit och en röd. Den vita använde man tillsammans med blå byxor och vita strumpor. Borta mot Napoli spelade Como i röda tröjor, vita byxor och röda strumpor.