Cagliari inledde säsongen 1980/81 med att besegra Monza (1–0) och Como (2–1) i italienska cupens gruppspel. Därefter blev det oavgjort (2–2) mot Foggia innan man förlorade med 3–2 mot SPAL i sista matchen. Resultatet i den sista matchen innebar att SPAL tog hem gruppsegern och gick vidare till kvartsfinal medan tvåan Cagliari var utslaget.
I ligaspelet 1980/81 vann Cagliari åtta matcher, spelade fjorton oavgjorda och förlorade åtta matcher. Det gav en sjätteplats i tabellen, en poäng före Bologna och två poäng efter Fiorentina.
Målvakten Roberto Conti samt ytterbackarna Claudio Azzali och Oreste Lamagni spelade samtliga trettio ligamatcher. Franco Selvaggi blev lagets bäste målskytt med åtta ligamål. Nya i laget var mittfältaren Roberto Tavola och anfallaren Pietro Paolo Virdis som båda kom på lån från Juventus. Tränare var Mario Tiddia som efter säsongen lämnade klubben för att ta över Pescara.
Hemmatröjan var vit med vit krage samt röd och mörkblå hals och muddar. Byxorna var vita med en röd och mörkblå rand längs sidorna och strumporna var vita. Bortatröjan var delad i en röd och en mörkblå hälft och hade V-hals. Till denna tröja använde man mörkblå byxor och strumpor.